Proyecto Hail Mary es la historia de Ryland Grace, un astronauta que despierta solo en una nave espacial, millones de kilómetros de casa y sin recordar quién es ni su misión, la cual resulta ser la última esperanza para salvar a la Tierra de una amenaza existencial: unos microbios alienígenas llamados astrófagos que están enfriando el Sol. A medida que recupera la memoria, Grace debe usar su ingenio científico para resolver problemas imposibles, enfrentarse a la soledad, y con la ayuda de un inesperado aliado extraterrestre, llevar a cabo la misión para evitar la extinción de la humanidad.